Alzheimer Fórum
Obsah

Zborník 2026

Synukleínopatie vo výskume aj praxi: od nových možností včasnej diagnostiky k multidisciplinárnej starostlivosti

Naratívny odborný prehľad

Abstrakt

α-Synukleínopatie zahŕňajú Parkinsonovu chorobu, demenciu s Lewyho telieskami a multisystémovú atrofiu. Tento naratívny prehľad sa zameriava najmä na Parkinsonovu chorobu a demenciu s Lewyho telieskami a opisuje posun od klinicky definovaných diagnóz k výskumným biologickým klasifikáciám. Predstavuje prodromálne kritériá, význam biomarkerov patologického α-synukleínu a rámce SynNeurGe a NSD-ISS. Tieto prístupy rozširujú možnosti výskumu skorých štádií ochorenia, ich využitie u asymptomatických osôb však vyžaduje opatrnú interpretáciu a ďalšiu validáciu. Praktická časť sa venuje symptomatickej liečbe kognitívnych a neuropsychiatrických prejavov, citlivosti pacientov s demenciou s Lewyho telieskami na antipsychotiká a potrebe koordinovanej multidisciplinárnej starostlivosti. Model ParkinsonNet predstavuje príklad organizácie takejto starostlivosti. Prehľad zdôrazňuje potrebu rozlišovať výskumné možnosti včasnej detekcie od postupov zavedených v klinickej praxi.

Kľúčové slová: α-synukleín; Parkinsonova choroba; demencia s Lewyho telieskami; biomarkery; multidisciplinárna starostlivosť

Úvod: neurodegeneratívne ochorenia a koncept proteínopatií

Hoci sa neurodegeneratívne ochorenia historicky klasifikovali najmä na základe klinického a anatomického hľadiska, teda podľa dominantného fenotypu a selektívnej degenerácie konkrétnych oblastí CNS, v súčasnosti sa pozornosť presúva na kľúčové molekulárne mechanizmy podieľajúce sa na vzniku a progresii neurodegeneratívneho procesu. Z patofyziologického hľadiska ide o tzv. proteínopatie, pri ktorých dochádza vplyvom rôznych faktorov k alterácii, misfoldingu a následnému hromadeniu patologických, konformačne zmenených foriem pôvodne fyziologických proteínov, sprevádzanému progresívnou stratou selektívne vulnerabilných populácií neurónov. Vzťah medzi typom proteínu a klinickými príznakmi pritom nie je jednoznačný - jedno ochorenie môže byť podmienené viacerými abnormálnymi proteínmi, a naopak, jedna proteínopatia môže viesť k rôznym klinickým fenotypom. Medzi najvýznamnejšie skupiny patria ochorenia spojené s amyloidom β (Aβ), tauopatie, α-synukleínopatie a TDP-43 proteínopatie [, ].

α-Synukleínopatie sú neurodegeneratívne ochorenia spojené s patologickými formami α-synukleínu (α-syn). Zahŕňajú Parkinsonovu chorobu (PD), demenciu s Lewyho telieskami (DLB) a multisystémovú atrofiu (MSA). Nie všetky tieto ochorenia sa primárne prejavujú demenciou. MSA má dominantne oligodendrogliálnu patológiu a odlišný klinický obraz; demencia nepatrí medzi jej typické prejavy. Medzi PD a DLB existuje výrazný klinický a biologický prekryv. V dlhodobom sledovaní Sydney Multicenter Study bola demencia častá medzi pacientmi, ktorí prežili 20 rokov s PD; tento údaj však nemožno bez kontextu preniesť na všetkých pacientov s novodiagnostikovanou PD []. Klinické rozlíšenie DLB a demencie pri PD využíva časové kritérium: pri DLB vzniká demencia pred parkinsonizmom, súčasne s ním alebo do jedného roka od jeho začiatku []. V ďalšom texte sa zameriavame predovšetkým na tieto dve neuronálne α-synukleínopatie [].

Včasná diagnostika: od klinických k biologickým kritériám

Neurodegeneratívny proces pri PD prebieha roky skryto. Súčasné patofyziologické modely zdôrazňujú heterogenitu ochorenia a existenciu viacerých subtypov, ktoré sa líšia miestom iniciácie prvých zmien (CNS/PNS) aj následnou descendentnou/ascendentnou trajektóriou šírenia α-syn (brain-first a body-first fenotypy)[]. Vo všeobecnosti sa však priebeh ochorenia didakticky delí na 3 fázy: asymptomatickú preklinickú, rôzne dlhú prodromálnu s prevahou nemotorických príznakov a klinicky manifestnú s nástupom typických motorických prejavov [].

Klinická diagnostika PD vyžaduje prítomnosť parkinsonizmu []. Motorické príznaky sa rozvíjajú po predchádzajúcom poškodení nigrostriatálneho dopamínergného systému. Odhady straty neurónov a dopamínergnych zakončení sa líšia podľa metódy a vyšetrovanej štruktúry, preto nemožno uviesť jeden univerzálny prah neurónovej straty pri nástupe ochorenia []. Táto skutočnosť podporuje snahu identifikovať ochorenie v skorších štádiách.

Prvým krokom bola prodromálna diagnostika. V roku 2015 boli publikované a v roku 2019 aktualizované MDS (International Parkinson and Movement Disorders Society) výskumné kritériá pre prodromálnu PD (pPD), ktoré umožňujú výpočet percentuálnej pravdepodobnosti ochorenia na základe vekovo viazanej pretestovej pravdepodobnosti a komplexného hodnotenia klinického profilu pacienta. Rizikové faktory zahŕňajú mužské pohlavie, expozíciu pesticídom/rozpúšťadlám, neužívanie kofeínu, nefajčenie, výskyt PD v rodine, hyperechogenitu substantia nigra, diabetes mellitus 2. typu, fyzickú inaktivitu a nízku plazmatickú hladinu kyseliny močovej u mužov; medzi prodromálne markery patria idiopatická porucha správania v REM spánku (iRBD), abnormálny DaTscan, podprahový parkinsonizmus, hyposmia, zápcha, nadmerná denná spavosť, ortostatická hypotenzia, erektilná/močová dysfunkcia, depresia a globálny kognitívny deficit). Po dosiahnutí prahu 50 % hovoríme o možnej, pri 80 % hranici o pravdepodobnej pPD [, ]. Hoci senzitivita a špecificita kritérií závisí od kontextu použitia (najvyššia efektivita vo vysokorizikových RBD kohortách, najnižšia v bežnej staršej populácii, čo sťažuje ich širšie využitie v rámci skríningu; dokumentovaný aj ojedinelý záchyt neurodegeneratívnych ochorení na inom ako α-syn podklade) [, ], vo výskumnom kontexte predstavujú súčasný štandard prodromálnej diagnostiky PD [].

Výskumné kritériá prodromálnej DLB z roku 2020 diskutujú tri možné prezentácie: miernu kognitívnu poruchu, začiatok s delíriom a začiatok s psychiatrickými príznakmi. Operacionalizované kritériá boli navrhnuté pre miernu kognitívnu poruchu s Lewyho telieskami (MCI-LB); pre ostatné prezentácie je potrebný ďalší výskum []. Hodnotenie MCI-LB kombinuje klinické znaky, napríklad fluktuácie kognície, vizuálne halucinácie, poruchu správania v REM spánku a parkinsonizmus, s podpornými biomarkermi. Klinicky udávanú poruchu správania v REM spánku treba odlíšiť od polysomnografického dôkazu REM spánku bez atónie.

V roku 2022 boli publikované nové diagnostické kritériá pre MSA vrátane výskumných kritérií pre možnú prodromálnu MSA (pMSA) []. Diagnóza je založená na prítomnosti ≥ 1 nemotorického príznaku (RBD, neurogénna ortostatická hypotenzia alebo urogenitálna dysfunkcia) a zároveň ≥ 1 motorického príznaku (jemné parkinsonské alebo cerebelárne príznaky) pri absencii exklúznych kritérií. Na rozdiel od pPD a pDLB je teda podprahové motorické postihnutie povinnou súčasťou obrazu.

Hoci niektoré znaky môžu zvýšiť pravdepodobnosť jednotlivých ochorení (napr. fluktuácia kognície, vizuálne halucinácie či anamnéza delíria alebo psychiatrickej symptomatiky môže svedčiť pre pDLB; mierne cerebelárne príznaky, absencia hyposmie alebo kognitívneho deficitu pre pMSA), diferenciálna diagnostika prodromálnych α-synukleínopatií zostáva náročná pre výrazný klinický prekryv (spoločný fenotyp – iRBD s rôznou mierou autonómnej dysfunkcie). Ten dobre ilustrovala nedávna prierezová štúdia v kohorte iRBD pacientov, kde 96,4 % spĺňalo aspoň jednu prodromálnu diagnózu, 56 % viac než jednu definíciu súčasne a 12,7 % všetky tri [].

Vývoj nových biomarkerov viedol v roku 2024 k zásadnému posunu a prvej snahe o biologickú definíciu PD (a čiastočne aj DLB). Boli publikované dve sady výskumných kritérií, ktoré vychádzajú z troch hlavných pilierov: 1) dôkazu patologického α-syn (ktorý dnes možno detegovať nielen imunohistochemicky v tkanivových biopsiách, ale aj pomocou moderných seed amplification assay (SAA) metód v telesných tekutinách, najmä v likvore), 2) preukázania dopamínergnej denervácie pomocou neurozobrazovania a 3) genetických faktorov.

SynNeurGe (synuclein–neurodegeneration–genetics) predstavuje výskumný rámec biologickej klasifikácie PD, ktorý zahŕňa aj genetické podtypy bez preukázanej α-synukleínovej patológie []. NSD-ISS (Neuronal Synuclein Disease Integrated Staging System) sa zameriava na biologické spektrum neuronálnej α-synukleínopatie a jeho štádiovanie pre výskum vrátane klinických štúdií []. Oba rámce umožňujú skúmať aj skoré štádiá pred rozvojom typického klinického obrazu. Pozitivita biomarkeru u asymptomatického človeka však sama osebe neurčuje čas ani istotu vzniku klinického syndrómu. Prognostickú hodnotu, analytickú spoľahlivosť a vhodnosť takéhoto použitia treba posudzovať v longitudinálnych štúdiách.

NSD-ISS navyše prináša dva nové aspekty. Prvým je stagingový systém mapujúci časovú následnosť procesu: štádium 0 zahŕňa nositeľov plne penetrantných variantov SNCA bez ďalších biomarkerov/príznakov (podobne ako pri Huntingtonovej chorobe, HD-ISS []); štádium 1 predstavuje asymptomatickú biomarkerovú pozitivitu (preklinická fáza), štádium 2 biomarkerovú pozitivitu s miernymi klinickými príznakmi bez funkčného postihnutia (prodromálna fáza) a štádiá 3-6 zodpovedajú klinicky manifestnému ochoreniu s narastajúcim funkčným postihnutím. Druhým dôležitým aspektom je samotný koncept neuronal synuclein disease (NSD), teda definovanie neuronálnej α-synukleínopatie ako spoločného biologického spektra zahŕňajúceho PD aj DLB s rôznymi dominantnými fenotypmi – motorickým alebo kognitívnym.

Hoci sú tieto kritériá zatiaľ určené len do výskumného kontextu, so zvyšujúcou sa dostupnosťou nových biomarkerov možno v budúcnosti očakávať ich širšie klinické využitie podobne ako v prípade ATN klasifikácie pri AD, založenej na detekcii Aβ, tau a neurodegenerácie [].

Praktické aspekty starostlivosti

Výhľad do budúcnosti: nové perspektívy liečby

Súčasná dopamínergná liečba PD zmierňuje najmä motorické príznaky. Vývoj liečby modifikujúcej priebeh ochorenia sa zameriava na jeho molekulárne mechanizmy []. Jednou z hypotéz vysvetľujúcich obmedzené výsledky niektorých klinických štúdií je neskoré načasovanie intervencie; nejde však o jediné možné vysvetlenie []. Včasná identifikácia ochorenia môže pomôcť pri výbere účastníkov budúcich štúdií. Pravidelná pohybová aktivita má význam v komplexnej starostlivosti o ľudí s PD, ale zlepšenie funkcie alebo symptómov nemožno automaticky interpretovať ako preukázané spomalenie neurodegenerácie [].

Späť do súčasnosti: symptomatická liečba kognitívnych a neuropsychiatrických prejavov

Smerom k záveru spomenieme ešte niektoré relevantné špecifiká súčasnej liečby PD/DLB; v kontexte zamerania na demencie nebudeme rozoberať štandardný manažment pohybových príznakov, ale načrtneme možnosti symptomatickej liečby kognitívnych a neuropsychiatrických symptómov [].

Pri demencii pri PD má dôkazy účinnosti rivastigmín; pri DLB podporujú dostupné štúdie použitie rivastigmínu aj donepezilu [, ]. Pred liečbou psychotických prejavov treba zhodnotiť možné spúšťače vrátane delíria, bolesti, interkurentného ochorenia a účinkov liekov. Pri PD môže byť súčasťou postupu odborná úprava dopamínergnej liečby so zohľadnením motorických potrieb pacienta. Antipsychotiká vyžadujú osobitnú opatrnosť, najmä pri DLB pre riziko závažnej precitlivenosti. Klozapín má dôkazy účinnosti pri psychóze pri PD a vyžaduje hematologické monitorovanie; dôkazy pre kvetiapín sú menej presvedčivé a tieto lieky nemožno považovať za rovnocenné z hľadiska účinnosti [, ]. Liečba depresie a ďalších neuropsychiatrických príznakov musí vychádzať z individuálneho zhodnotenia prínosov a rizík. Pri dopamínergných agonistoch je potrebné aktívne sledovať poruchy kontroly impulzov. Kognitívny a psychiatrický stav je dôležitý aj pri výbere pokročilej liečby PD: demencia a závažné aktívne psychiatrické príznaky zásadne obmedzujú vhodnosť hlbokej mozgovej stimulácie, zatiaľ čo použitie infúznych terapií vyžaduje individuálne posúdenie schopností pacienta a podpory opatrovateľa [].

Vízia multidisciplinárnej starostlivosti: ParkinsonNET

Motorické, kognitívne, psychiatrické a autonómne prejavy PD si vyžadujú koordinovanú multidisciplinárnu starostlivosť. Holandská sieť ParkinsonNet prepája špecializovaných odborníkov a kladie dôraz na vzdelávanie pacientov aj poskytovateľov starostlivosti. Publikované hodnotenia opisujú priaznivé klinické a ekonomické výsledky, ich interpretácia však závisí od dizajnu štúdie a konkrétneho ukazovateľa []. Autori uvádzajú prípravu podobného modelu na Slovensku, so zapojením neurológov, fyzioterapeutov, logopédov, psychológov, psychiatrov a ďalších odborníkov podľa potrieb pacienta.

Záver

Výskum α-synukleínopatií sa posúva od klinicky definovaných jednotiek k biologickým rámcom, ktoré môžu spresniť štúdium heterogenity a skorých štádií ochorenia. PD a DLB pritom vykazujú biologický prekryv, hoci ich klinické odlíšenie zostáva užitočné. Úspech budúcej liečby modifikujúcej priebeh ochorenia bude závisieť od viacerých faktorov vrátane vhodného cieľa, výberu pacientov a načasovania intervencie. V súčasnej starostlivosti zostávajú podstatné individualizovaná symptomatická liečba, podpora pacientov a rodín a koordinácia odborníkov. Výskumné biomarkery treba interpretovať v kontexte ich validácie a účelu použitia.

Literatúra

  1. [1] Allegri RF. Moving from neurodegenerative dementias, to cognitive proteinopathies, replacing “where” by “what”…. Dementia & Neuropsychologia. 2020;14(3):237-242. https://doi.org/10.1590/1980-57642020dn14-030005

  2. [2] Dugger BN, Dickson DW. Pathology of Neurodegenerative Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2017;9(7):a028035. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028035

  3. [3] Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris JGL. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: The inevitability of dementia at 20 years. Movement Disorders. 2008;23(6):837-844. https://doi.org/10.1002/mds.21956

  4. [4] McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017;89(1):88-100. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000004058

  5. [5] Erkkinen MG, Kim MO, Geschwind MD. Clinical Neurology and Epidemiology of the Major Neurodegenerative Diseases. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2018;10(4):a033118. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a033118

  6. [6] Borghammer P. The α-Synuclein Origin and Connectome Model (SOC Model) of Parkinson’s Disease: Explaining Motor Asymmetry, Non-Motor Phenotypes, and Cognitive Decline. Journal of Parkinson's Disease. 2021;11(2):455-474. https://doi.org/10.3233/jpd-202481

  7. [7] Schaeffer E, Postuma RB, Berg D. Prodromal PD: A new nosological entity. Prog Brain Res. 2020;252:331–356. https://doi.org/10.1016/bs.pbr.2020.01.003

  8. [8] Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Movement Disorders. 2015;30(12):1591-1601. https://doi.org/10.1002/mds.26424

  9. [9] Cheng HC, Ulane CM, Burke RE. Clinical progression in Parkinson disease and the neurobiology of axons. Annals of Neurology. 2010;67(6):715-725. https://doi.org/10.1002/ana.21995

  10. [10] Berg D, Postuma RB, Adler CH, Bloem BR, Chan P, Dubois B, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Movement Disorders. 2015;30(12):1600-1611. https://doi.org/10.1002/mds.26431

  11. [11] Heinzel S, Berg D, Gasser T, Chen H, Yao C, Postuma RB, et al. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease. Movement Disorders. 2019;34(10):1464-1470. https://doi.org/10.1002/mds.27802

  12. [12] Kulcsarova K, Skorvanek M. Challenges and Future of the International Parkinson and Movement Disorder Society Prodromal Parkinson's Disease Criteria: Are We On the Right Track?. Movement Disorders. 2024;39(4):637-643. https://doi.org/10.1002/mds.29724

  13. [13] Kulcsarova K, Christova P, Bekeova M, Muranska S, Mrazova S, Mrazova Z, et al. Tracking prodromal Parkinson’s disease: a five-year follow-up of the PARCAS cohort. Frontiers in Neurology. 2025;16:1631165. https://doi.org/10.3389/fneur.2025.1631165

  14. [14] Kulcsarova K, Skorvanek M, Postuma RB, Berg D. Defining Parkinson’s Disease: Past and Future. Journal of Parkinson’s Disease. 2024;14(s2):S257-S271. https://doi.org/10.3233/jpd-230411

  15. [15] McKeith IG, Ferman TJ, Thomas AJ, Blanc F, Boeve BF, Fujishiro H, et al. Research criteria for the diagnosis of prodromal dementia with Lewy bodies. Neurology. 2020;94(17):743-755. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000009323

  16. [16] Wenning GK, Stankovic I, Vignatelli L, Fanciulli A, Calandra‐Buonaura G, Seppi K, et al. The Movement Disorder Society Criteria for the Diagnosis of Multiple System Atrophy. Movement Disorders. 2022;37(6):1131-1148. https://doi.org/10.1002/mds.29005

  17. [17] Ophey A, Röttgen S, Reichrath J, Kalbe E, Fink GR, Sommerauer M. Being Prodromal: Current Criteria in the Context of Isolated REM Sleep Behavior Disorder. Movement Disorders Clinical Practice. 2025;12(6):828-834. https://doi.org/10.1002/mdc3.70006

  18. [18] Höglinger GU, Adler CH, Berg D, Klein C, Outeiro TF, Poewe W, et al. A biological classification of Parkinson's disease: the SynNeurGe research diagnostic criteria. The Lancet Neurology. 2024;23(2):191-204. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(23)00404-0

  19. [19] Simuni T, Chahine LM, Poston K, Brumm M, Buracchio T, Campbell M, et al. A biological definition of neuronal α-synuclein disease: towards an integrated staging system for research. The Lancet Neurology. 2024;23(2):178-190. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(23)00405-2

  20. [20] Tabrizi SJ, Schobel S, Gantman EC, Mansbach A, Borowsky B, Konstantinova P, et al. A biological classification of Huntington's disease: the Integrated Staging System. The Lancet Neurology. 2022;21(7):632-644. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(22)00120-x

  21. [21] Jack CR, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA‐AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia. 2018;14(4):535-562. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

  22. [22] Wolff A, Schumacher NU, Pürner D, Machetanz G, Demleitner AF, Feneberg E, et al. Parkinson’s disease therapy: what lies ahead?. Journal of Neural Transmission. 2023;130(6):793-820. https://doi.org/10.1007/s00702-023-02641-6

  23. [23] Hung AY, Schwarzschild MA. Approaches to Disease Modification for Parkinson's Disease: Clinical Trials and Lessons Learned. Neurotherapeutics. 2020;17(4):1393-1405. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00964-w

  24. [24] Langeskov-Christensen M, Franzén E, Grøndahl Hvid L, Dalgas U. Exercise as medicine in Parkinson’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2024;95(11):1077-1088. https://doi.org/10.1136/jnnp-2023-332974

  25. [25] Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez Lloret S, et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease—an evidence‐based medicine review. Movement Disorders. 2019;34(2):180-198. https://doi.org/10.1002/mds.27602

  26. [26] Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease. JAMA. 2020;323(6):548. https://doi.org/10.1001/jama.2019.22360

  27. [27] Bloem BR, Rompen L, Vries NMd, Klink A, Munneke M, Jeurissen P. ParkinsonNet: A Low-Cost Health Care Innovation With A Systems Approach From The Netherlands. Health Affairs. 2017;36(11):1987-1996. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2017.0832